Pesach Benson • 21 Aralık 2025
Kudüs, 21 Aralık 2025 (TPS-IL) — İsrailli ve Avrupalı bilim insanları, yaşlanma ve nörolojik hastalıkların neden sıklıkla uyku bozuklukları, duygu durum bozuklukları ve bilişsel gerileme ile birlikte görüldüğünü ve daha da önemlisi bu etkilerin nasıl tersine çevrilebileceğini açıklığa kavuşturan daha önce bilinmeyen bir moleküler mekanizma keşfetti.
Hakemli dergi *Nature Communications*’da yayınlanan çalışma, uzun ömürle bağlantılı bir enzimin, yaşlanmanın pasif bir belirteci olmaktan ziyade beyindeki aktif bir metabolik anahtar olduğunu belirledi.
Araştırma, serotonin ve melatonin öncüsü olduğu için yaygın olarak uyku ile ilişkilendirilen esansiyel bir amino asit olan triptofan üzerine odaklandı. Ancak araştırmacılar bu görüşün eksik olduğunu söylüyor. Triptofan ayrıca hücresel enerji üreten ayrı bir metabolik yolu da besler ve bu yollar arasındaki denge beyin sağlığı için kritik öneme sahiptir. Yıllardır bilim insanları, bu dengenin yaşlanan beyinlerde ve nörodejeneratif ve psikiyatrik bozukluklarda daha da şiddetli bir şekilde bozulduğunu, bunun da duygu durum, öğrenme ve uyku bozukluklarına katkıda bulunduğunu gözlemlemişlerdir. Şimdiye kadar bu bozulmanın moleküler nedeni bilinmiyordu.
Araştırmayı yöneten Ben-Gurion Üniversitesi Yaşam Bilimleri Bölümü’nden Prof. Debra Toiber, “Bu dengesizlik defalarca belgelenmişti, ancak arkasındaki mekanizma bir sır olarak kaldı” dedi.
İnsan hücre hatlarını fare ve meyve sineği modelleriyle birlikte kullanan Toiber’in ekibi, sirtuin 6 veya SIRT6 enzimini merkezi düzenleyici olarak tanımladı. SIRT6, uzun ömürdeki rolüyle bilinmektedir, ancak çalışma aynı zamanda triptofan metabolizmasının bir kapı bekçisi olarak da işlev gördüğünü göstermektedir. SIRT6 aktivitesi sağlam olduğunda, triptofan enerji üreten yollar ile beyinleri koruyan ve duygu durum ile uykuyu düzenleyen nörotransmitterler olan serotonin ve melatonin üreten yollar arasında uygun şekilde dağıtılır.
SIRT6 aktivitesi azaldığında – yaşlanmanın bir özelliği – bu denge dramatik bir şekilde değişir. Triptofan, enerji üretimini destekleyen ancak araştırmacıların sinir hücreleri için toksik olduğunu bulduğu yan ürünler üreten kenurenin yoluna yönlendirilir. Aynı zamanda, beyne nöral stabilite için gerekli bileşiklerden yoksun bırakan serotonin ve melatonin üretimi düşer.
Toiber, “Bu sadece kademeli bir düşüş değil. Sinir sistemine zarar veren aktif bir metabolik yeniden yönlendirme” dedi.
Bilim insanları ayrıca hasarın kaçınılmaz olmadığını da gösterdiler. SIRT6’sı olmayan meyve sineği modellerinde, ekip triptofanı kenurenin yoluna itmede önemli bir rol oynayan ikinci bir enzim olan TDO2’yi inhibe etti. TDO2’yi bloke etmek, nöromotor dejenerasyonu önemli ölçüde önledi ve beyin dokusundaki patolojik değişiklikleri azalttı, bu da açık bir terapötik fırsata işaret ediyor.
Toiber, “Araştırmamız, SIRT6 enzimini dejeneratif beyin patolojisiyle mücadele etmek için kritik ve birincil bir ilaç hedefi olarak konumlandırıyor. Bu bulgular, yaşlanma ve beyin fonksiyonu arasındaki ilişkiyi anlama şeklimizi değiştiriyor. Bu sadece yıpranma ve aşınma değil, düzeltilebilecek spesifik bir metabolik arızadır.”
Sonuçların, TDO2’yi inhibe eden ilaçların geliştirilmesine veya triptofan yolları arasındaki dengeyi yeniden sağlayan beslenme stratejileri de dahil olmak üzere müdahalelere kapı araladığını ekledi. Gelecekteki tedaviler, uyku bozuklukları, depresyon veya nörodejenerasyon semptomlarını yönetmek yerine, triptofan kullanımındaki altta yatan metabolik dengesizliği düzeltmeyi hedefleyebilir. SIRT6 aktivitesini artıran veya TDO2’yi seçici olarak inhibe eden bileşikler, serotonin ve melatonin üretimini yeniden sağlarken nörotoksik metabolitlerin birikimini azaltabilir.
Çalışma ayrıca mevcut bileşiklerin yeniden konumlandırılması olasılığını da gündeme getiriyor. TDO2, kanser ve immünoloji dahil olmak üzere diğer alanlarda zaten araştırılmıştır, bu da deneysel inhibitörlerin ve kısmi güvenlik verilerinin zaten mevcut olabileceği anlamına gelir. Bu tür bileşiklerin nörolojik endikasyonlar için yeniden yönlendirilmesi veya iyileştirilmesi, tamamen yeni ilaçlara kıyasla geliştirme sürelerini önemli ölçüde kısaltabilir.
Tedavinin ötesinde, çalışma daha erken teşhis için bir yol sunmaktadır. Triptofan metabolitlerindeki değişiklikler veya azalan SIRT6 aktivitesi, kan veya beyin omurilik sıvısında tespit edilebilen biyobelirteçler olarak hizmet edebilir ve klinisyenlerin semptomlar şiddetlenmeden bilişsel gerileme, duygu durum bozuklukları veya uyku bozuklukları riski taşıyan bireyleri belirlemelerine olanak tanır. Bu tür biyobelirteçler ayrıca hastalık ilerlemesini veya tedaviye yanıtı daha hassas bir şekilde izlemek için de kullanılabilir.
Uluslararası işbirliği, Negev Ben-Gurion Üniversitesi, Belçika’daki KU Leuven VIB Kanser Biyolojisi Merkezi, Rusya’daki Skolkovo Bilim ve Teknoloji Enstitüsü ve Çek Cumhuriyeti’ndeki Güney Bohemya Üniversitesi’nden araştırmacıları içeriyordu.
